Optimalizace syntetického procesu dapagliflozinu: Kontinuální mikrokanálový tok umožňuje minutové reakce s čistotou surového produktu > 90 %

Jeho syntetický proces je již dlouho středem pozornosti farmaceutického průmyslu. V konvenčních syntetických postupech se kopulace klíčových meziproduktů dosahuje hlavně metodou Grignardova činidla nebo metodou s n-butyllithiem. Ve fázi přípravy surového produktu trpí tradiční dávkové reaktorové procesy často nízkou selektivitou, významnými efekty zvětšení měřítka, dlouhými reakčními dobami a dalšími problémy. Některé reakční postupy také kladou přísné požadavky na provozní bezpečnost.

Technologie mikrokanálové kontinuální technologie toku, která se vyznačuje velkým specifickým povrchem, vysoce účinným přenosem tepla a hmoty a přesným řízením přívodu, nabízí novou procesní strategii pro optimalizaci těchto reakcí.

I. Řízení stereoselektivity: Obtíže v procesu syntézy dapagliflozinu

V existujících syntetických postupech se surový dapagliflozin obvykle připravuje za použití 2-chlor-5-(1-methoxy-D-glukopyranos-1-yl)-4'-ethoxydifenylmetanu jako výchozí látky. Za katalýzy Lewisovy kyseliny (jako je diethyletherát fluoridu boritého) se methoxyskupina na anomerním uhlíku redukuje triethylsilanem.

Reakcí vzniká jako hlavní produkt produkt s β-konfigurací, zatímco α -isomer se tvoří jako vedlejší produkt. U konvenčního dávkového procesu, ať už se diethyletherát fluoridu boritého přidává po kapkách, nebo se reaktanty přidávají do diethyletherátu fluoridu boritého po kapkách, je třeba zvážit následující aspekty:

• Efekt zvětšení Dávkové reaktory mají omezenou účinnost přenosu hmoty a tepla. Během výroby ve velkém měřítku nelze reakční teplo rychle odvést a lokální přehřátí má tendenci spouštět vedlejší reakce, což vede ke zvýšenému poměru izomerů a snížené čistotě produktu.
• Reprodukovatelnost reakce Proces přidávání po kapkách je výrazně ovlivněn lidskými faktory a provozními podmínkami, což ztěžuje zajištění konzistentní kvality mezi šaržemi.
• Dlouhá reakční doba Konvenční proces obvykle vyžaduje, aby reakce probíhala při nízkých teplotách (např. -10 ° C až 0 ° C) po dobu několika hodin nebo déle. Například reakční doba popsaná v patentu CN104478839A je 8 hodin.
• Vysoké požadavky na provozní bezpečnost Syntetická cesta dapagliflozinu zahrnuje přípravu Grignardova činidla, nízkoteplotní reakce s butyllithiem a použití diethyletherátu fluoridu boritého, což klade přísné požadavky na podmínky zařízení, řízení provozu a řízení rizik.

II. Mikrokanálový kontinuální tok: Přesné řízení reakčních podmínek

Pro řešení výše uvedených procesních problémů převádí mikrokanálové schéma kontinuálního toku vsádkové reakce na kontinuální provoz díky velkému specifickému povrchu a vysoce účinnému přenosu tepla a hmoty reaktorem, což usnadňuje řízení reakční teploty, poměru vstupního proudu a doby zdržení.

Reakční postup této metody je následující: za použití 2-chlor-5-(1-methoxy-D-glukopyranos-1-yl)-4'-ethoxydifenylmethanu jako výchozí látky se v mikrokanálovém reaktoru provádí dvoufázová redukční reakce kapalina-kapalina. Hlavní provozní kroky jsou následující:

1. Připravte roztok výchozí látky. Smíchejte acetonitrilový roztok výchozí látky s redukčním činidlem (triethylsilanem a/nebo triisopropylsilanem) a směs naplňte do první skladovací nádrže.

2. Připravte roztok katalyzátoru. Rozpusťte diethyletherát fluoridu boritého jako katalyzátor na bázi Lewisovy kyseliny v acetonitrilu a naplňte ho do druhé skladovací nádrže.

3. Kontinuální dávkování. Oba proudy se pumpují současně do mikrokanálového reaktoru pomocí dávkovacích čerpadel v přesném molárním poměru (výchozí látka : redukční činidlo : katalyzátor = 1 : 3 – 5 : 3 – 5).

4. Nízkoteplotní reakce. Reakční teplota se reguluje od -20 ° C do 0 ° C, s výhodou od -15 ° C do -5 ° C; doba zdržení je extrémně krátká, v rozmezí od 0,5 do 10 minut, s výhodou 0,5 až 5 minut.

III. Dávkový reaktor vs. mikrokanálový kontinuální průtok: Porovnání rozdílů v procesech

Z hlediska vývoje procesu nabízí kontinuální mikrokanálový tok více než jen zkrácení reakční doby. Ve výše uvedeném příkladu dosáhla čistota surového dapagliflozinu 93,7 %, což naznačuje, že účinnost a selektivitu lze zlepšit současně s přesnou regulací reakční teploty, poměru vstupního proudu a doby zdržení.

Aby se procesy kontinuálního toku mohly přesunout od laboratorních testů k pilotním pokusům a průmyslové výrobě, je třeba zvážit další faktory, včetně konfigurace reaktoru, rozsahu průtoku, kapacity výměny tepla, kompatibility materiálů, automatického řízení a integrace s následným zpracováním. Teplota, poměr vstupního proudu a doba zdržení stanovené v experimentální fázi vyžadují také ověření a úpravu během navyšování měřítka.

Společnost Shenshi MicroSmart poskytuje kompletní EPC služby v sektoru kontinuálního toku, které zahrnují konzultace a hodnocení, vývoj procesů v laboratorním měřítku, průmyslový design, výrobu zařízení montovaných na ližinách, průmyslové uvedení do provozu a další fáze. Nabízí také řadu doplňkových služeb souvisejících s vývojem procesů kontinuálního toku, jako je analýza klíčových procesních parametrů, výpočet odporu proudění a přenosu tepla a výběr mikrokanálového reaktoru.